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推薦丨鎳催化多組分連續(xù)還原偶聯(lián)反應(yīng)

發(fā)表時(shí)間:2022-07-19


近年來(lái),還原偶聯(lián)反應(yīng)成為構(gòu)建有機(jī)分子的有效策略。這類反應(yīng)中涉及兩種不同的親電試劑參與反應(yīng),并且大部分反應(yīng)被認(rèn)為NiI物種為反應(yīng)的催化活性物種(Figure 1A)。2019年,胡喜樂課題組報(bào)道了鎳催化烷基鹵化物與氯甲酸酯的還原偶聯(lián)反應(yīng),該反應(yīng)涉及Ni0物種與氯甲酸酯發(fā)生氧化加成形成NiII物種(Figure 1B)。基于前人的工作,最近,阿卜杜拉國(guó)王科技大學(xué)(KAUST)Chen Zhu和Magnus Rueping課題組實(shí)現(xiàn)了具有挑戰(zhàn)性的鎳催化芳基鹵化物、烷基鹵化物和氯甲酸乙酯的三組分還原偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)利用氯甲酸乙酯作為簡(jiǎn)單易得的CO源,實(shí)現(xiàn)了多種芳基烷基酮的合成。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202204144上(Figure 1C)。

(圖片來(lái)源:Angew. Chem. Int. Ed.

由于此轉(zhuǎn)化包含三種不同的親電試劑參與反應(yīng),因此高化學(xué)選擇性地識(shí)別各組分的反應(yīng)活性具有一定的挑戰(zhàn)。為了更深入理解此反應(yīng)的活化模式和反應(yīng)細(xì)節(jié),作者首先進(jìn)行了DFT計(jì)算(Figure 2)。基于計(jì)算結(jié)果,作者提出了此反應(yīng)可能的催化循環(huán):首先NiII被Zn還原成Ni0;隨后Ni0與NiII發(fā)生歸中得到NiI中間體A;接著A與芳基鹵化物發(fā)生氧化加成,并與另一個(gè)NiI中間體A發(fā)生歸中得到Ar-NiII-I中間體B1;此外,芳基碘化物還可以和Ni0直接發(fā)生氧化加成得到中間體B1;接著B1可以被Zn還原為Ar-NiI中間體CC可以與氯甲酸乙酯發(fā)生氧化加成得到NiIII中間體D1,然后被Zn還原為NiII中間體F;隨著OEt基團(tuán)發(fā)生遷移,得到新的NiII中間體G,并進(jìn)一步被Zn還原為Ar-NiI-CO中間體H;接著中間體H與烷基溴化物發(fā)生反應(yīng)得到烷基自由基和中間體I1I1發(fā)生CO遷移得到關(guān)鍵的酰基鎳中間體J;接著J被烷基自由基捕獲得到烷基-NiIII-酰基中間體K,而后K經(jīng)歷還原消除得到產(chǎn)物并再生NiI物種(Figure 3)。

(圖片來(lái)源:Angew. Chem. Int. Ed.

(圖片來(lái)源:Angew. Chem. Int. Ed.

在推測(cè)了可能的反應(yīng)機(jī)理后,作者以1-溴-3-苯基丙烷1、氯甲酸乙酯2和4-碘苯甲酸甲酯3a作為模板底物進(jìn)行條件篩選(Table 1)。當(dāng)反應(yīng)使用NiI2作為催化劑,1,10-鄰菲啰啉作為配體, Zn作為還原劑,MgCl2作為添加劑,DMA為溶劑,室溫下反應(yīng)12 h,可以以77%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4a(Table 1,entry 1)。

(圖片來(lái)源:Angew. Chem. Int. Ed.

隨后,作者嘗試對(duì)此合成方法的底物范圍進(jìn)行探索(Figure 4)。首先作者對(duì)芳基碘化物的底物適應(yīng)性進(jìn)行嘗試,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)具有較好的底物適應(yīng)性(Figure 4a)。除此之外,反應(yīng)對(duì)一系列不同取代的一級(jí)或二級(jí)烷基鹵化物也具有較好的底物適應(yīng)性。并且可以兼容諸如烯基、鹵素、氰基、酯基、醚等不同官能團(tuán),表明此轉(zhuǎn)化具有較好的官能團(tuán)兼容性(Figure 4b)。遺憾的是,三級(jí)烷基鹵化物并不能有效地參與此反應(yīng),只能得到痕量的相應(yīng)產(chǎn)物。

(圖片來(lái)源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,為了進(jìn)一步探索反應(yīng)機(jī)理,作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)(Figure 5)。當(dāng)反應(yīng)中利用有機(jī)鋅試劑替代烷基鹵化物反應(yīng)時(shí)并沒有得到相應(yīng)的產(chǎn)物,說(shuō)明產(chǎn)物酮的形成過(guò)程并沒有涉及有機(jī)鋅試劑的形成(Figure 5a)。當(dāng)反應(yīng)中加入自由基捕獲劑TEMPO時(shí),反應(yīng)被完全抑制,并以37%的產(chǎn)率觀察到了自由基捕獲產(chǎn)物32(Figure 5b)。當(dāng)使用溴乙基環(huán)丙烷33參與反應(yīng)時(shí)也沒有得到相應(yīng)的產(chǎn)物酮,而是得到了開環(huán)產(chǎn)物20(Figure 5c)。當(dāng)使用串聯(lián)烯烴的烷基溴化物作為底物時(shí),可以以30%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化偶聯(lián)產(chǎn)物35(Figure 5d)。上述實(shí)驗(yàn)均可以證明反應(yīng)中包含烷基自由基中間體。


(圖片來(lái)源:Angew. Chem. Int. Ed.

總結(jié):阿卜杜拉國(guó)王科技大學(xué)(KAUST)Chen Zhu和Magnus Rueping課題組利用鎳催化的還原羰基化策略,使用芳基鹵化物、烷基鹵化物和氯甲酸乙酯作為起始原料,實(shí)現(xiàn)多種芳基烷基酮的合成。氯甲酸乙酯可以作為簡(jiǎn)單易得的CO源應(yīng)用到反應(yīng)中。此反應(yīng)顯示出較好的官能團(tuán)耐受性和底物兼容性。DFT計(jì)算和控制實(shí)驗(yàn)為反應(yīng)機(jī)理的提出提供了理論依據(jù)。文獻(xiàn):https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202204144


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